清華大學戴瓊海哪里人 清華大學戴瓊海團隊開啟數(shù)字自適應(yīng)光學成像新時代 |...

戴瓊海，中國工程院院士、北京信息科學與技術(shù)國家研究中心主任、清華大學信息科學與技術(shù)學院院長、腦與認知科學研究院院長、中國人工智能學會理事長，現(xiàn)任民革中央教科文衛(wèi)體委員會副主任。長期致力于立體視覺、計算攝像學和人工智能等領(lǐng)域的基礎(chǔ)理論和鬧核關(guān)鍵譽*技術(shù)創(chuàng)新，近年來主要從事國際交叉前沿——腦科學與新一代人工智能理論的研究，包括多維多尺度計算攝像儀器、光電認知計算的理論架構(gòu)、算法與芯片等。主持承擔973項目、國家自然科學基金重大儀器項目等國家級重大科研項目，以第一完成人在立體視頻重建與顯示、新一代立體視覺理論與關(guān)鍵技術(shù)等方面獲得突破性成果，分別在2016年獲國家科技進步二等獎、2012年獲國家技術(shù)發(fā)明一等獎和2008年獲國家技術(shù)發(fā)明二等獎。被*北液虛掘京市委、市*授予2017—2018年度“首都精神文明建設(shè)獎”榮譽稱號。

不再僅僅只是看肉眼所見，活體環(huán)境下的微觀世界也正在向我們展示它獨特的 “風景”。

歷時三年的艱苦攻關(guān)，清華大學研究團隊成功打破傳統(tǒng)光學成像局限，創(chuàng)造性提出數(shù)字自適應(yīng)光學框架，發(fā)明了掃描光場成像技術(shù)，自主研制出掃描光場顯微鏡，合稱為 DAOSLIMIT （Digital Adaptive Optics Scanning Lightfield Mutual Iterative Tomography），這意味著活體三維、長時間、高分辨率的顯微觀測最終成為現(xiàn)實。

2021 年 5 月 25 日，題為《數(shù)字自適應(yīng)光學迭代層析成像技術(shù)使三維亞細胞毫秒尺度活動的小時級長時活體觀測成為可能》（Iterative tomography with digital adaptive optics permits hour-long intravital observation of 3D subcellular dynamics at millisecond scale）的研究論文，在線發(fā)表于《細胞》（Cell）期刊上。

該論文由清華大學腦與認知科學研究院、自動化系戴瓊海課題組，以及該校生命學院俞立課題組合作完成。該研究將儀器研發(fā)與生命科學應(yīng)用緊密結(jié)合，通過深入地交叉合作、迭代開發(fā)，構(gòu)建了一套可解決一系列具體生命科學問題的超級顯微鏡，為未來更多生物發(fā)現(xiàn)提供了可能。

論文第一作者、清華大學自動化系博士后吳嘉敏向 DeepTech 介紹：“這項研究最大的成就在于，DAOSLIMIT 能夠在大范圍的成像視野內(nèi)，實現(xiàn)分塊自適應(yīng)光學，以橫向 220nm 和軸向 400nm 的光學衍射極限分辨率，保持毫秒級的三維成像速度，將哺乳動物活體三維連續(xù)觀測時長提高到小時級，活體成像時空分辨率大幅提升，而光照對樣本的光毒性卻大大降低?！?

現(xiàn)階段，在離體培養(yǎng)的細胞上進行生命科學研究仍然是主要手段，比如培養(yǎng)的腫瘤細胞，在體外就可以很輕易被殺死。而一旦腫瘤細胞在活體環(huán)境內(nèi)，有著三維血管以及各種各樣細胞因子的影響，會讓很多藥物束手無策。

吳嘉敏表示：“我們認為生命科學研究發(fā)展的趨勢，是從體外細胞這種相對簡單模式到活體環(huán)境下去觀測大量不同細胞、不同細胞器間在不同時空尺度下交互的真實過程，比如果蠅、斑馬魚、小鼠、非人靈長類等模式動物，這種越來越復(fù)雜的動物模型可能會給人類帶來更直接的幫助。但這也給傳統(tǒng)成像帶來前所未有的挑戰(zhàn)，因為生物體內(nèi)成像環(huán)境非常復(fù)雜，變化非?？?，傳統(tǒng)的顯微成像很難在活體環(huán)境內(nèi)達成較好的成像效果。這就好比學車的時候從固定的訓(xùn)練場里轉(zhuǎn)變到復(fù)雜的城市街道以及森林山地一樣?！?

受到三維組織分布、光學像差、光毒性等諸多因素的限制，在哺乳動物活體環(huán)境內(nèi)進行高速亞細胞分辨率長時程觀測，始終是一個懸而未決的問題，極大地制約了腦科學、免疫學、腫瘤學等等的深入研究。

正是出于實現(xiàn)高分辨率長時程觀測的初衷，該課題組展開了長期的實驗研究，而辛苦耕耘終將有收獲，此項研究成果把一切都變成了可能。

DAOSLIMIT 的這三個突破，其實是以一套技術(shù)去整體實現(xiàn)的過程。

首先它是一個全新的成像技術(shù)框架，能夠動態(tài)獲取成像場景的三維信息，并能在較大軸向范圍內(nèi)保持場景的聚焦，充分利用被激發(fā)的整個三維體內(nèi)的熒光光子，從而能用極微弱光照去來激發(fā)整個三維體，并保持足夠高的信噪比。

傳統(tǒng)光場成像，可以通過多角度獲得三維信息但嚴重損失了空間分辨率，主要原因是受到海森堡不確定性原理的限制，在空間分辨率和角度分辨率之間存在難以彌補的矛盾，無法同時獲得很高的空間分辨率和很高的角度分辨率。

而 DAOSLIMIT 成像方法的最大優(yōu)勢，在于它繞過了這種矛盾，它能充分利用微透鏡本身的光學衍射帶來多角度間的頻率耦合，結(jié)合高速空間掃描，借鑒疊層成像的概念，先損失一部分空間分辨率去獲取足夠的角度分辨率，再利用樣本時空連續(xù)性的約束，去恢復(fù)足夠的空間分辨率，從而同時獲得高的空間與角度分辨率。

另外一個優(yōu)勢是，DAOSLIMIT 提出了數(shù)字自適應(yīng)光學的框架。在活體組織內(nèi)，三維折射率的不均勻分布所引起的像差，導(dǎo)致深層成像的分辨率都非常的低。

DAOSLIMIT 通過不同角度的光線采集，在數(shù)字端進行像差估計和恢復(fù)，可以非常高速地實現(xiàn)大范圍的自適應(yīng)光學矯正。最終保證活體成像的時候，分辨率也能夠達到衍射極限。

“遷移體” 是清華大學俞立實驗室近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的細胞器。得益于 DAOSLIMIT 的運用，遷移體能夠在活體哺乳動物內(nèi)被清晰觀測。

吳嘉敏表示：“我們同時在多種實驗中觀測到了遷移體，分別是在斑馬魚與小鼠的活體內(nèi)，清晰地觀測到了遷移體和絲狀偽足在哺乳動物體內(nèi)的生成與變化，以及一系列可能存在的功能?！?

遷移體在免疫反應(yīng)方面，會起到類似烽火臺的作用。免疫細胞遍布在肝臟表面，移動的時候留下很多遷移體。哪里發(fā)生細菌感染或者免疫反應(yīng)，遷移體就會去通知鄰近的免疫細胞，實現(xiàn)大范圍的信息交流。

而腫瘤轉(zhuǎn)移與此類似，比如腫瘤細胞有時候會被限制在一些比較狹窄的血管難以通過，它就會主動吐出囊泡，去做到更好的擴散。而當腫瘤細胞在血管內(nèi)會受到?jīng)_擊時，它還會在相鄰細胞間生成絲狀結(jié)構(gòu)，幫助抵抗血流流速的壓力。

至于為什么會選擇斑馬魚和小鼠來進行實驗？原因在于它們是生物科學研究中比較典型的模式動物。斑馬魚是脊椎動物，特別是斑馬魚幼魚會比較透明，成像更容易。

而小鼠是很小的一個哺乳動物。模式動物越接近人，觀測到的現(xiàn)象才越能夠?qū)θ祟?健康 產(chǎn)生越直接的影響。

吳嘉敏認為對這種遷移體的觀察，可能會對未來生命科學和醫(yī)學帶來幾個方面的改變：

第一個改變是，現(xiàn)在生命科學研究的許多細胞或者細胞器，可能會在活體環(huán)境下展示新的功能或者說新的現(xiàn)象，而這些現(xiàn)象是以往培養(yǎng)的細胞中不具備的，比如說免疫感染或者腫瘤轉(zhuǎn)移；

第二個改變是，遷移體提供了一種新的細胞相互交互方式。以往人們認為，細胞是通過互相接觸進行的細胞交互。但現(xiàn)在有了新發(fā)現(xiàn)，細胞可能類似于我們寄快遞，會在某個位置拋下一個遷移體，通過這個遷移題實現(xiàn)遠距離的傳輸，比如腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。這種新的細胞交互方式，可能會給生命科學會拓展更多的研究領(lǐng)域；

第三個改變，體現(xiàn)在臨床應(yīng)用上，研究人員發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)，囊泡的數(shù)量遠遠大于細胞本身的數(shù)量。好比如 100 毫升血液，它包含一個腫瘤細胞的概率是非常低的，但 100 毫升血液包含有腫瘤遺傳物質(zhì)囊泡的概率，卻會有顯著的提升。這為未來的早期癌癥研究，提供了一個新的思路。

“門捷列夫曾經(jīng)說過，科學從測量開始。列文虎克發(fā)明了顯微鏡，才打開了整個微觀世界的大門，正所謂工欲善其事必先利其器，我覺得科學儀器的發(fā)展，能夠不斷地開拓人類認知的邊界。因此我科研上的初心，就是通過自己的努力，不斷去開闊人類認知視野，拓展科學的邊界。” 吳嘉敏表示。

而 DAOSLIMIT 顯然就是一個這樣的科學儀器，通過計算成像的手段，讓人們?nèi)チ私饣蛘哒f看到更廣泛的一個世界，從而推動包括細胞生物學、腫瘤學、腦科學等在內(nèi)的整個自然科學的進步。

因為像這類基礎(chǔ)科學，包括細胞與細胞間的交互作用以及細胞器間的交互作用，在單個細胞層面已經(jīng)取得了不少研究成果。

吳嘉敏告訴 DeepTech：“但是當某個細胞或細胞器處于真實的生命體內(nèi)時，表達的功能可能會涉及到一些更復(fù)雜的層面，而在體外并不具備這樣的研究環(huán)境。由于在活體內(nèi)的傳統(tǒng)成像難以觀測，因此我們只能通過旁敲側(cè)擊的方法去理解它扮演的角色。而我們?yōu)檫@系列問題都提供了一種新的解決方案?！?

最重要的是，DAOSLIMIT 的實用價值并不止于此。

首當其沖的就是藥物篩選，比如一些往常異常艱難的關(guān)于類器官的藥物篩選，因為有了更好的成像能力，人們就可以在活體的環(huán)境下，給出更多更真實、更高效的藥物篩選建議。

據(jù)他介紹，團隊下一步要做的是介觀尺度的動態(tài)三維成像，一方面它能夠助力實現(xiàn)百萬，千萬量級的神經(jīng)同步記錄，另外也能夠去開拓被他稱之為介觀尺度的生命科學，這也是戴瓊海院士團隊一直努力的方向。

除此之外還可以引申到另外一個問題，因為以往的光顯系統(tǒng)設(shè)計更多的是為人眼進行的設(shè)計，表現(xiàn)為一種模擬化的成像方式，從而對光學信號進行模擬變換，讓人眼看到的圖像更清晰。但是在信息化智能時代，我們需要設(shè)計一種新的光學系統(tǒng)，它是為機器服務(wù)的，智能光場成像就是其中的典型。

未來，科學儀器的地位將會不斷提升，也必定會有更多新穎、先進的機器涌現(xiàn)出來，陪伴著人類開拓更廣闊的科研無人區(qū)。